Nam Sách nằm trong vùng Đồng bằng châu thổ sông Hồng, đất đai được hình thành bởi sự bồi lắng phù sa của các sông Thái Bình, Kinh Thầy và Lai Vu. Địa hình tương đối bằng phẳng, thuận lợi cho việc thâm canh trong sản xuất nông nghiệp, thủy sản.
Nam Sách có hệ thống giao thông rất thuận lợi với Quốc lộ 5A, Quốc lộ 37 (chiều dài 11,9 km, mặt đường bê-tông nhựa, rộng 12 m), tỉnh lộ 390 (chiều dài 8,16 km; mặt đường nhựa, rộng 6 m); các tuyến đường thuỷ của ba con sông lớn là Thái Bình, Kinh Thầy, Lai Vu chạy xung quanh huyện.
Địa danh Nam Sách có từ thế kỷ thứ X; trải qua các thời kỳ từ thời Đinh, Lê, Lý, Trần... tên gọi và địa giới hành chính của huyện có sự thay đổi khác nhau, nhưng vẫn giữ được tên Nam Sách: Nam Sách Giang, Nam Sách Lộ, Nam Sách Thừa Tuyên, Nam Sách Phủ, Nam Sách Huyện.
Từ năm 2008 đến nay, huyện có 19 đơn vị hành chính với 18 xã và 01 thị trấn. Toàn huyện hiện có 9 khu dân cư và 84 thôn; giảm 9 thôn, khu dân cư so với đầu năm 2019 do sắp xắp xếp lại thôn, khu dân cư theo chủ trương chung của tỉnh.